La situación se recrudeció en 1531 cuando varios Príncipes pro-luteranos se reunieron en la ciudad alemana de Esmalcalda (Schmalkalden) para formar una alianza defensiva en contra del catolicismo que pasaría a la historia como la Liga Esmalcalda.
Ante este hecho, el emperador Carlos V declaró proscritos tanto a Martin Lutero como a los Príncipes alemanes que se habían unido a la Liga Esmalcalda y, una vez se encontró en condiciones de hacer frente al problema, dejó de lado las negociaciones y se dispuso a frenar la expansión de Martin Lutero en Alemania a golpe de espada. Al frente de sus tropas se encontró en un primer momento su hermano, el Rey de Hungría y Bohemia Fernando I, y, más tarde, el duque de Alba, Fernando Álvarez de Toledo y Pimentel.
La expedición tardó varios meses en llegar a suelo alemán. Allí, el duque de Alba, al no contar con todos sus efectivos, tuvo que ingeniárselas para plantar cara a los protestantes hasta la llegada de los refuerzos. Lo hizo llevando a cabo una serie de marchas y contramarchas en las orillas del Danubio. Aquello permitió mantener al enemigo en continua inferioridad.
Tras la llegada de nuevos efectivos procedentes de los Países Bajos, el duque de Alba pasó completamente a la ofensiva. Tal fue su éxito que no solo consiguió ocupar varias ciudades, sino que logró que, en principio, los partidarios de Martin Lutero se disolvieran.
Poco después, en 1547, la Liga de Esmalcalda desenvainó nuevamente sus espadas. Esta vez, bajo las órdenes de uno de sus más destacables miembros, el Príncipe elector de Sajonia Juan Federico, quien pudo reunir a un ejército compuesto por unos 30.000 soldados. Con ellos, avanzó sobre los territorios de Mauricio de Sajonia, un antiguo miembro de la Liga Esmalcada que les había traicionado años antes en favor del emperador Carlos V.
El ataque de Juan Federico enfureció de tal manera al emperador que este reunió a un gran ejército para acabar de una vez por todas con la Liga de Esmalcalda. De esta forma, entre los meses de marzo y abril de 1547, el ejército imperial salió a la caza de las tropas de Juan Federico, quien tras enterarse del movimiento del emperador Carlos V emprendió la retirada desde Meiben, una pequeña ciudad situada a orillas del río Elba en el sureste alemán. Poco duró la huida, pues en Mühlberg, un pequeño pueblo situado a escasos ocho kilómetros de Meiben, estos fueron interceptados por las tropas imperiales.