Sus hazañas en la marina española son incontables pero ninguna se puede comparar con la defensa de Cartagena de Indias, su última contienda. Defensa en la que logró resistir durante 69 días al mando de menos de 3.000 soldados españoles, 600 indios flecheros y seis navíos de guerra a nada más y nada menos que 195 navíos ingleses, 25.000 británicos y 4.000 milicianos estadounidenses dirigidos por el almirante inglés Edward Vernon.

Contra pronóstico, los ingleses finalmente se retiraron al no poder superar el muro español. Lo hacen de forma lenta y sin dejar de disparar hasta que el 20 de mayo la ciudad de Cartagena de Indias observaba cómo en la inmensidad del océano desaparecía la última nave de la flota inglesa.

Blas de Lezo había aguantado el ataque pero durante la batalla una bala de cañón colisionó contra el Galicia, navío en el que se encontraban reunidos los mandos españoles, entre ellos Blas de Lezo. La bala de cañón impactó en la mesa sobre la cual discutían las estrategias de defensa. Las astillas de la mesa hirieron en el muslo y en una mano a Blas de Lezo, que moriría tiempo después, el 7 de septiembre de 1741, como consecuencia de la infección de estas heridas.