Diego García de Paredes participó durante la Reconquista en campañas como la de Ronda, Baeza, Málaga o Granada, pero sus actuaciones más destacadas tuvieron lugar en la guerra contra los franceses en el viejo Reino de Nápoles bajo las órdenes del ‘Gran Capitán’, Gonzalo Fernández de Córdoba. Su arrojo en batalla le permitió adquirir los sobrenombres de ‘Sansón extremeño’ y ‘Bayardo español’.

En 1502, España y Francia acordaron el reparto de Nápoles. Fue en ese momento cuando el cardenal de Santa Cruz y el embajador Francisco de Rojas reclutaron un ejército bajo las órdenes de Diego García de Paredes, quien fue nombrado coronel de los Tercios Españoles.

Durante la fase de ocupación de la zona adjudicada a España en el reparto de Nápoles, Diego García de Paredes tuvo actuaciones muy destacadas en Cosenza, Tarento, Manfredonia, Ceriñola y en la ribera del Garellano que pusieron fin a las aspiraciones francesas sobre Nápoles.

Tras participar en numerosas batallas, diversas desilusiones por la ingratitud real y la muerte de numerosos seres queridos, Diego García de Paredes regresó a Trujillo, lugar en el que se casó con María de Sotomayor, matrimonio que resultó ser un auténtico fracaso.

En el año 1530, Diego García de Paredes acompañó al Rey Carlos I de España y V de Alemania en su ceremonia de coronación como Emperador que tuvo lugar en Bolonia. Acompañando al Rey, Diego García de Paredes se cayó del caballo, caída que le provocó terribles heridas que le acompañaron hasta sus últimos días.

Diego García de Paredes falleció el 15 de febrero de 1533 en la ciudad de Bolonia. Fue enterrado en la Iglesia de San Gregorio. Doce años después sus restos fueron repatriados y, por orden de su hijo Sancho, enterrados en la Iglesia de Santa María la Mayor de Trujillo.