Los franceses pronto sitiaron la ciudad con un ejército de unos 30.000 soldados y una poderosa artillería formada por más de 50 piezas. Sorprendentemente, Antonio de Leyva y sus hombres lograron aguantar el ataque del enemigo, un ejército cuatro veces superior.

Ante la imposibilidad de conquistar Pavía, los franceses se limitaron a rodear la ciudad y esperar a que los españoles capitulasen. Sin embargo, las tropas imperiales pronto recibieron buenas nuevas que les animaron a seguir resistiendo. La llegada de refuerzos desde Alemania. Más de 15.000 lansquenetes alemanes y austríacos bajo el mando de Jorge de Frundsberg que partían en su ayuda.

Al enterarse de la noticia, el Rey Francisco I decidió dividir sus tropas y ordenó que parte de ellas se dirigieran a Génova y Nápoles e intentaran hacerse fuertes en esas plazas. Mientras, en Pavía, los mercenarios alemanes y suizos que defendían la plaza comenzaban a impacientarse por no recibir las pagas prometidas. Para evitar deserciones, los generales españoles empeñaron sus fortunas personales para pagar las deudas. Aquello hizo que los españoles allí presentes decidiesen seguir defendiendo Pavía aún sin cobrar sus pagas.